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SENP2는 대장염 마우스 모델에서 병원성 Th17 세포의 생성을 억제합니다

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SENP2는 대장염 마우스 모델에서 병원성 Th17 세포의 생성을 억제합니다

커뮤니케이션 생물학 볼륨

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 629(2023) 이 기사 인용

측정항목 세부정보

Th17 매개 염증의 조절에 기여하는 분자 메커니즘은 아직 연구가 부족합니다. 우리는 염증성 대장염의 발병을 제한하는 병원성 Th17 세포에서 유도된 SUMO 특이적 프로테아제(SENP)2 매개 경로를 보고합니다. SENP2는 SUMO(small ubiquitin-like modifiers)의 성숙을 조절하고 기질 단백질에서 SUMO를 재활용합니다. 우리는 병원성 Th17 세포에서 더 높은 수준의 SENP2를 발견합니다. 생쥐의 T 세포 계통에서 Senp2를 삭제함으로써, 우리는 Senp2의 결핍이 GM-CSF+IL-17A+ 병원성 Th17 세포의 증가된 수준과 장내 미생물군집의 더 심각한 세균불균형과 연관되어 있는 실험적 대장염의 중증도를 악화시킨다는 것을 증명합니다. . 입양 전달 실험은 Th17 분화 및 대장염을 억제하는 Senp2의 세포 자율 효과를 입증합니다. SENP2의 효소 활성은 Smad4 핵 진입 및 Rorc 발현을 감소시키는 Smad4의 deSUMOylation에 중요합니다. 우리의 연구 결과는 Th17 세포의 병원성에서 SENP2 매개 조절 축을 보여줍니다.

염증성 장질환(IBD)은 만성 염증성 질환이며 대장암 발생의 위험 요소입니다. 유전적 요인, 점막 면역의 항상성 손상, 장내 미생물군 교란 등 많은 병인학적 요인이 IBD와 연관되어 있습니다1,2. Th1 및 Th17 하위 집합이 IBD3의 발병에 기여하고 궤양성 대장염 마우스 모델의 결장 상피에서 작은 유비퀴틴 유사 변형자(SUMO) 변형에 의해 번역 후 변형(PTM)이 변경된 것으로 나타났습니다4. 그러나 T 세포 및 IBD 발병기전에서 SUMOylation의 역할은 아직 밝혀지지 않았습니다.

SUMO는 표적 단백질의 라이신(K) 잔기를 변형합니다. SUMO 제품군은 SUMO-1, SUMO-2, SUMO-3 및 SUMO-45의 네 가지 구성원으로 구성됩니다. SUMOylation은 세포 기능의 여러 측면을 조절합니다. 이는 SUMO 특이적 프로테아제(SENP)에 의한 SUMO 전구체의 성숙과 일련의 효소 작용을 통해 합의 서열(ψKXE) 내 K 잔기의 ε-아미노 그룹에 성숙한 형태의 SUMO를 공유 결합시키는 것을 포함합니다. 특정 활성화 효소(E1), 접합 효소 9(E2, Ubc9) 및 리가제(E3)6,7. SUMOylation 과정은 동적이며 SENP에 의해 되돌릴 수 있습니다. SENP 계열 단백질을 코딩하는 6개의 유전자, 즉 SENP1, SENP2, SENP3, SENP5, SENP6 및 SENP7이 있으며 SUMO 단백질을 분리하지만 면역 체계에서 SENP 계열 단백질의 역할은 아직 잘 알려져 있지 않습니다.

Th17 세포는 형질전환 성장 인자-β(TGF-β)와 IL-6 또는 IL-23p40 경로를 통해 자극될 수 있습니다9. TGF-β 신호전달은 전사 억제인자인 SKI의 분해를 촉발하는 메커니즘을 통해 Rorc(RORγt를 코딩하는)의 Smad4 의존적 억제를 방해하여 Smad4/SKI 상호작용 매개 억제를 역전시키고 Th17 세포의 유도를 허용합니다. Th17 세포는 미세환경 내 사이토카인의 존재 여부에 따라 비병원성 세포와 병원성 세포로 분류될 수 있습니다. TGF-β1/IL-6 매개 신호전달은 비병원성 Th17 세포를 유도하는 반면, TGF-β3/IL-6 또는 IL-6/IL-23/IL-1β 매개 신호전달은 병원성 Th17 세포를 유도합니다. IL-17A 외에도 병원성 Th17 세포는 종종 IFNγ를 공동 생산합니다. 결과적으로 병원성 Th17 세포는 염증이 있는 조직에서 Th1 세포의 분화를 촉진할 수 있습니다12. 병원성 Th17 세포는 또한 염증에서 Th17 세포의 병원성에 중요한 GM-CSF(과립구 대식세포 콜로니 자극 인자)를 생성합니다13,14. SUMOylation에 의한 PTM이 병원성 또는 비병원성 Th17의 생성을 조절하는지 여부는 아직 알려지지 않았으며 SENP 계열 구성원 중 SENP2만이 Smad415를 deSUMOylate할 수 있다는 점을 고려하여 여기서는 T 세포 특이적 Senp2 녹아웃 마우스를 생성하여 T 세포 계통에서 SUMO 순환이 중단됩니다. 우리는 SENP2가 병원성 Th17 세포 생성에 부정적인 역할을 한다는 것을 발견했습니다.

15% = 4; stool consistency: normal stool = 0, loose stool = 1, watery diarrhea = 2; and rectal bleeding: negative = 0, visible blood on feces = 1, an abundance blood around the anus = 2./p>88%. The naive CD4 T cells were cultured in RPMI 1640 supplemented with 10% FBS (BenchMark), 2-ME (50 µM), penicillin (100 U/ml), and streptomycin (100 µg/ml), and treated with the combination of following recombinant proteins or antibodies for polarizing various Th subsets: Th1: anti-mouse CD3 antibody (5 µg/ml, eBioscience), anti-mouse CD28 antibody (2 µg/ml, eBioscience), IL-2 (5 ng/ml, PeproTech), IL-12 (10 ng/ml, PeproTech) and anti-mouse IL-4 (30 ng/ml, PeproTech); Th2: anti-mouse CD3 antibody (5 µg/ml, eBioscience), anti-mouse CD28 antibody (2 µg/ml, eBioscience), IL-2 (5 ng/ml, PeproTech), IL-4 (30 ng/ml, PeproTech), anti-mouse IL-12 (10 ng/ml, PeproTech) and anti-mouse IFN-γ antibodies (5 µg/ml, BioLegend); Treg: anti-mouse CD3 antibody (5 µg/ml, eBioscience), anti-mouse CD28 antibody (2 µg/ml, eBioscience), IL-2 (5 ng/ml, PeproTech), hTGF-β (1 ng/ml, PeproTech), anti-mouse IL-12 (10 ng/ml, PeproTech), anti-mouse IL-4 (30 ng/ml, PeproTech) and anti-mouse IFN-γ antibodies (5 µg/ml, BioLegend); non-pathogenic Th17: anti-mouse CD3 antibody (5 µg/ml, eBioscience), anti-mouse CD28 antibody (2 µg/ml, eBioscience), IL-6 (50 ng/ml, PeproTech), hTGF-β (1 ng/ml, PeproTech), anti-mouse IL-12 (10 ng/ml, PeproTech), anti-mouse IL-4 (30 ng/ml, PeproTech) and anti-mouse IFN-γ antibodies (5 µg/ml, BioLegend); pathogenic Th17: anti-mouse CD3 antibody (5 µg/ml, eBioscience), anti-mouse CD28 antibody (2 µg/ml, eBioscience), IL-6 (50 ng/ml, PeproTech), IL-1β (10 ng/ml, PeproTech), IL-23 (10 ng/ml, R&D), anti-mouse IL-12 (10 ng/ml, PeproTech), anti-mouse IL-4 (30 ng/ml, PeproTech) and anti-mouse IFN-γ antibodies (5 µg/ml, BioLegend). In some experiments, splenic naive CD4+ T cells isolated from Senp2f/f ×  ERCre+ or Senp2f/f × ERCre− mice were treated with 500 nM 4-OHT (Sigma-Aldrich) at day 0 under the condition of pathogenic Th17 polarization./p>