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Apr 10, 2023

1가 백신을 사용하여 1차, 2차, 3차 뎅기열을 모델링하는 1단계 시험

BMC 전염병

BMC 전염병 23권, 기사 번호: 345(2023) 이 기사 인용

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공동 순환하고 면역학적으로 상호작용하는 4가지 뎅기 바이러스 혈청형(DENV1-4)은 하위 보호 면역이 심각한 뎅기열의 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 백신 설계에 독특한 과제를 제기합니다. 기존 뎅기열 백신은 DENV 혈청 음성 개체에서는 효능이 낮지만 DENV 노출 개체에서는 효능이 더 높습니다. 뚜렷한 혈청형에 순차적으로 노출된 후 바이러스 복제 및 질병에 대한 보호와 강력하게 연관되어 있는 면역학적 조치를 식별하는 것이 시급합니다.

이는 0(혈청 음성), 하나의 비DENV3(이형) 또는 하나 이상의(다형) DENV 혈청형에 대한 중화 항체를 가진 건강한 성인에게 약독화 DENV3 단가 생백신 rDEN3Δ30/31-7164를 접종하는 1상 시험입니다. . 우리는 백신 전 숙주 면역이 비풍토병 집단에서 DENV3 백신 접종의 안전성과 면역원성에 어떻게 영향을 미치는지 조사할 것입니다. 우리는 백신이 안전하고 내약성이 우수할 것이며 모든 그룹이 0일과 28일 사이에 DENV1-4 중화 항체 기하 평균 역가가 크게 증가할 것이라고 가정합니다. 혈청 음성 그룹에 비해 다형 그룹은 더 낮은 평균 피크를 가질 것입니다. 이전 DENV 노출에 의해 부여된 보호로 인해 백신 바이러스혈증이 발생하는 반면, 이형 그룹은 경미한 향상으로 인해 더 높은 평균 최고 바이러스혈증을 나타냅니다. 2차 및 탐색적 평가변수에는 혈청학적, 선천적, 적응성 세포 반응의 특성 분석이 포함됩니다. DENV 감염 세포의 프로바이러스 또는 항바이러스 기여도를 평가하고; 일련의 이미지 유도 미세 바늘 흡인을 통해 샘플링된 말초 혈액과 배출 림프절 모두에서 전사체, 표면 단백질, B 및 T 세포 수용체 서열 및 단일 세포의 친화성을 면역학적으로 프로파일링합니다.

이 시험에서는 비풍토병 지역에 거주하는 자연적으로 감염된 인간을 대상으로 1차, 2차, 3차 DENV 노출 후의 면역 반응을 비교할 것입니다. 새로운 집단에서 뎅기열 백신을 평가하고 교차 혈청형 면역의 유도를 모델링함으로써 이 작업은 백신 평가에 정보를 제공하고 잠재적인 표적 집단을 확대할 수 있습니다.

2023년 1월 20일 등록된 NCT05691530입니다.

뎅기열은 전 세계적으로 가장 널리 퍼진 벡터 매개 바이러스 질병으로, 매년 5천만~1억 건의 사례가 발생합니다[1]. 2017년에는 뎅기열로 인한 장애 조정 수명이 200만 년이 넘었으며, 이는 전 세계적으로 부담이 증가하는 몇 안 되는 전염병 중 하나입니다[2, 3]. 높은 이환율에도 불구하고 뎅기열에 대해 보편적으로 효과적인 백신은 찾기 어렵습니다[4]. 뎅기열은 4가지 뎅기 바이러스 혈청형(DENV1-4)에 의해 발생합니다. 첫 번째 DENV 감염은 일반적으로 심각하지 않으며 해당 혈청형의 재감염에 대해 장기간 보호를 유도하는 것으로 생각됩니다. 반면, 다른 혈청형의 2차 DENV 감염은 1차 감염에 비해 뎅기 출혈열/뎅기 쇼크 증후군의 위험이 24배 더 높습니다[5]. DENV 감염 사이의 간격이 길어질수록 심각한 질병과 상관관계가 있습니다[6]. 중증 뎅기열은 항체 의존성 강화와 관련될 수 있습니다. 여기서 1차 감염에 의해 유도된 낮은 수준의 교차 반응 항체는 Fcγ 수용체가 있는 세포에서 2차 감염 바이러스의 내재화 및 복제를 촉진하여 더 일찍 그리고 더 높은 최고 바이러스혈증과 조절되지 않는 면역학적 장애를 초래합니다. 응답 [7]. 더 높은 평균 최고 바이러스혈증과 심각한 뎅기열도 CD8+ T 세포 반응 지연과 관련이 있습니다[8].

항체 의존성 강화 유도를 피하기 위해 3대 백신 후보인 뎅그박시아, TAK-003, TV003은 생약독화 4가 백신으로 각 혈청형에 대한 특이적 면역을 동시에 유도하는 것이 목표다. TV003 1/2상 시험에서는 피험자의 약 2/3에서 4가 중화항체 반응을 유도하는 것으로 나타났습니다[9,10,11]. 3상 효능 시험이 진행 중이지만 초기 2년 추적 데이터에 따르면 이전 혈청 상태와 관계없이 DENV1에 대한 효능은 90%, DENV 혈청 양성 환자의 경우 DENV2에 대한 효능은 84%, DENV 혈청 음성 환자의 경우 DENV2에 대한 효능은 58%입니다. 12]. 이러한 혈청형에 대한 효능을 보고하기에는 DENV3 및 DENV4 사례가 충분하지 않았으며 이러한 데이터는 계속 수집되고 있습니다. 놀랍게도 Dengvaxia와 TAK-003은 시험관 내에서 4가지 DENV 혈청형을 모두 중화하는 항체를 유도했지만 백신 효능은 균주에 따라 다르며 혈청전환만으로는 보호를 예측하지 못했습니다[13]. Dengvaxia는 DENV4 및 TAK-003에 대해 DENV2에 대해 강력한 보호를 유도하지만, 두 백신 모두 다른 혈청형에 대해 완전한 보호를 제공하지 않으며 둘 다 시간이 지남에 따라 효능이 크게 감소합니다[14,15,16,17,18]. 가장 우려되는 점은 20개국에서 허가를 받고 필리핀과 브라질의 대량 예방접종 프로그램에 도입된 뎅그박시아는 DENV 혈청 음성인 개인의 뎅기열 입원 위험을 크게 증가시킨다는 것입니다.