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Apr 20, 2023

살모넬라 T3SS 이펙터 SseK1 아르기닌

과학 보고서 13권,

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 9018(2023) 이 기사 인용

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유형 III 분비 시스템(T3SS) 이펙터 단백질은 주로 감염 중에 숙주 면역 반응을 파괴하기 위해 숙주 단백질을 결합하는 것으로 인식됩니다. 알려진 숙주 표적 단백질 외에도 여러 T3SS 이펙터도 내인성 박테리아 단백질과 상호 작용합니다. 여기서 우리는 살모넬라 T3SS 이펙터 글리코실트랜스퍼라제 SseK1이 2개의 아르기닌 잔기 R15 및 R122에서 박테리아의 2성분 반응 조절제 OmpR을 글리코실화한다는 것을 입증합니다. OmpR의 Arg-글리코실화는 주요 외막 포린 유전자인 ompF의 발현을 감소시킵니다. 글리코실화된 OmpR은 글리코실화되지 않은 형태의 OmpR에 비해 ompF 프로모터 영역에 대한 친화력이 감소했습니다. 또한, 살모넬라 ΔsseK1 돌연변이 균주는 WT 살모넬라와 비교하여 담즙염 저항성이 더 높고 생물막 형성 능력이 증가하여 OmpR 글리코실화를 박테리아 생리학의 여러 중요한 측면과 연결합니다.

살모넬라는 미국에서 매년 약 135만 건의 감염을 담당합니다1. 살모넬라 질병 부담을 줄이기 위한 더 나은 접근법을 찾으려면 발병 및 환경 지속성과 관련된 독성 인자 메커니즘을 식별하는 것이 필수적입니다. 살모넬라는 3형 분비 시스템(T3SS)이라는 특수 분비 시스템을 사용하여 이펙터 단백질을 숙주 세포에 주입합니다2,3,4. 이들 이펙터 단백질 중 다수는 숙주 면역 반응을 억제합니다. 살모넬라 T3S 효과기 SseK와 이종상동체 NleB는 숙주 염증 반응을 감소시키는 표적 숙주 세포 면역 반응 경로를 제공합니다5. SseK와 NleB는 여러 숙주 단백질과 특정 아르기닌 잔기를 글리코실화하고 생리학적 기능을 방해하는 글리코실트랜스퍼라제입니다. 예를 들어, SseK1은 단백질 TRADD(종양 괴사 인자 수용체 유형 1-관련 DEATH 도메인 단백질) 및 튜불린 접힘 보조인자 TBCB7,9,10,11을 포함하는 사멸 도메인을 글리코실화합니다. SseK2 글리코실화 FADD(FAS 관련 죽음 도메인 단백질)7. EHEC의 NleB는 FADD, TRADD, RIPK1(수용체 상호작용 단백질 키나제 1), TNFR1(종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 1) 및 HIF-1α 단백질을 표적으로 하는 것으로 알려져 있습니다12,13. 이러한 변형은 궁극적으로 표적 단백질의 적절한 생리적 기능을 방해합니다. 단백질을 포함하는 사멸 도메인 외에도 NleB1은 GAPDH13의 아르기닌 잔기를 글리코실화합니다. GAPDH의 아르기닌 글리코실화는 TRAF2와의 상호작용 및 그에 따른 NF-kB 신호 전달 유도를 방지합니다. 이들 글리코실트랜스퍼라제 이펙터 중 어느 하나의 결실은 마우스 모델8,9에서 박테리아 병독성 감소와 상관관계가 있습니다.

알려진 숙주 표적 외에도 우리 그룹과 다른 사람들은 최근 NleB/SseK 오솔로그가 박테리아 단백질을 글리코실화한다는 것을 입증했습니다. 예를 들어, Citrobacter Rodentium effector NleB Arg는 글루타티온 합성효소 GshB를 글리코실화하여 글루타티온 합성효소 활성을 강화하고 결과적으로 산화 스트레스에 대한 저항성을 증가시킵니다14. 살모넬라 T3SS 이펙터 SseK1은 또한 이 경로에서 GloA, GloB, GloC 및 YajL 단백질을 글리코실화하여 메틸글리옥살 해독에 중요한 역할을 합니다15. 또한 SseK1 박테리아 내 활동에 대한 최신 연구는 SseK1이 NagC 및 GlmR16을 글리코실화하여 UDP-GlcNAc 합성을 상향 조절한다는 것을 보여줍니다.

2성분 반응 조절제는 박테리아가 주변 환경을 감지하고 이에 따라 반응하는 데 사용됩니다. 2성분 시스템은 막 결합 키나아제와 일반적으로 표적 유전자의 전사를 조절하여 외부 자극의 효과를 발휘하는 해당 반응 조절자로 구성됩니다. SseK3 매개 Arg-글리코실화가 2성분 반응 조절자인 살모넬라 PhoP의 DNA 결합 활성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것이 최근에 설명되었습니다. 살모넬라의 또 다른 중요한 두 구성 요소 반응 조절 장치는 EnvZ-OmpR 시스템입니다. EnvZ-OmpR 시스템은 세포외 pH 및 삼투압 변화에 반응하여 주요 외막 포린 OmpF 및 OmpC에 대한 조절 효과로 알려져 있습니다22,23,24. 삼투압이 증가함에 따라 EnvZ는 반응 조절 단백질 OmpR을 인산화합니다. 일단 인산화되면 표적 유전자 프로모터에 대한 OmpR의 결합 친화도가 증가하여 전사가 상향 조절됩니다. 또한 OmpR은 비인산화 상태에서 표적 유전자의 전사를 비정규적으로 조절할 수도 있습니다. 여러 스트레스 관련 유전자를 조절하는 것 외에도 OmpR은 특히 살모넬라균의 세포내 적응과 관련된 Salmonella Pathogenicity Island 2(SPI2)의 효과기 유전자의 발현을 조절합니다26,33,34,35 36,37.