블로그

Oct 01, 2023

Adipsin은 Csk를 통해 당뇨병 성 심근 병증의 심장 미세 혈관 손상을 완화합니다

BMC 의약품 볼륨

BMC Medicine 21권, 기사 번호: 197(2023) 이 기사 인용

430 액세스

2 알트메트릭

측정항목 세부정보

미세혈관 합병증은 심장 미세혈관 내피 세포(CMEC) 사이의 부착 접합의 파괴로 나타나는 관상동맥 미세혈관 손상을 포함하여 당뇨병 환자에서 불리한 결과의 위험이 명백히 증가하는 것과 관련이 있습니다. 그러나 당뇨병성 관상동맥 미세혈관 과투과성을 유발하는 특정 메커니즘은 아직 파악하기 어렵습니다.

실험적 당뇨병은 지방 조직 특이적 Adipsin 과발현(AdipsinLSL/LSL-Cre) 및 해당 대조군(AdipsinLSL/LSL)을 사용하여 마우스에서 유도되었습니다. 또한, 배양된 CMEC에 고글루코스/팔미트산(HG + PA) 처리를 실시하여 기계적 접근 방식으로 당뇨병을 시뮬레이션했습니다.

결과는 Adipsin 과발현이 심장 미세혈관 투과성을 크게 감소시키고 관상 동맥 미세혈관 완전성을 보존하며 관상 동맥 미세혈관 밀도를 증가시키는 것으로 나타났습니다. Adipsin 과발현은 또한 당뇨병 쥐의 심장 기능 장애를 약화시켰습니다. 심장 확장기 기능의 지표인 E/A 비율은 Adipsin에 의해 개선되었습니다. Adipsin 과발현은 좌심실 이상 리모델링을 지연시키고 LVEF를 향상시키며 심장 수축기 기능을 향상시킵니다. Adipsin이 풍부한 엑소좀은 CMEC에 흡수되어 CMEC의 세포사멸을 억제하고 HG + PA 치료 하에서 CMEC의 증식을 증가시켰습니다. 아디프신이 풍부한 엑소좀은 또한 상처 치유를 가속화하고, 세포 이동 결함을 구출하며, HG + PA 챌린지에 반응하여 관 형성을 촉진했습니다. 또한, Adipsin이 풍부한 엑소좀은 내피 세포 경계에서 부착 접합을 유지하고 HG + PA 손상에 의해 파괴된 내피 과투과성을 역전시켰습니다. 기계적으로 Adipsin은 HG + PA 유발 Src 인산화(Tyr416), VE-cadherin 인산화(Tyr685 및 Tyr731) 및 VE-cadherin 내부화를 차단하여 CMECs 부착 접합 무결성을 유지합니다. LC-MS/MS 분석 및 공동 면역침전 분석(Co-IP)은 Csk가 Adipsin의 직접적인 하류 조절자인 것으로 나타났습니다. Csk 녹다운은 Src 인산화(Tyr416)와 VE-cadherin 인산화(Tyr685 및 Tyr731)를 증가시키는 반면 Adipsin에 의한 VE-cadherin 내재화 억제를 폐지했습니다. 또한 Csk 녹다운은 시험관 내 내피 과투과성 및 생체 내 관상 동맥 미세 혈관의 내피 장벽 무결성에 대한 Adipsin 유발 보호 효과를 방해했습니다.

함께, 이러한 발견은 CMEC 접착 접합 무결성의 조절에서 Adipsin의 중요한 역할을 선호하며 당뇨병 관상 동맥 미세 혈관 기능 장애에 대한 치료 표적으로서의 약속을 밝힙니다.

당뇨병성 관상동맥 미세혈관 기능 장애의 Adipsin 유발 조절 뒤에 있는 작용 메커니즘을 묘사하는 그래픽 요약입니다.

1. 아디신은 당뇨병에서 상당히 하향조절됩니다.

2. 지방 조직 특이적 아디프신 과발현은 관상동맥 미세혈관 손상을 완화하고 심장 확장기 및 수축기 기능을 향상시킵니다.

3. 아디프신이 풍부한 엑소좀은 VE-카드헤린 인산화 및 역VE-카드헤린 내재화를 억제하여 CMEC 부착 접합의 무결성을 유지합니다.

4. Csk는 Src 활성을 억제함으로써 미세혈관 과투과성에 대한 Adipsin 유발 보호의 하류 조절자입니다.

동료 검토 보고서

당뇨병은 전 세계적으로 비전염성 만성질환으로, 2015년 성인 인구의 8.8%가 당뇨병에 걸린 것으로 추정됩니다. 2040년에는 이 인구가 10.4%로 크게 증가하여 6억 4,200만 명의 당뇨병 환자가 발생할 것으로 추산됩니다[1]. 세계보건기구(WHO)의 역학 데이터에 따르면 당뇨병과 그 합병증으로 인해 매년 전 세계적으로 150만 명이 사망하고 있으며 이는 엄청난 공중 보건 위협을 가하고 있습니다[2]. 최근 몇 년 동안 당뇨병의 미세혈관 합병증은 이러한 병리학적 변화로 인해 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 복합 평가변수가 18% 증가하기 때문에 많은 주목을 받고 있습니다[3]. 만성신장질환, 망막병증, 말초신경병증 등 당뇨병 환자에서는 미세혈관 합병증이 많이 발생합니다[4,5,6]. 주목할 만한 기능적, 구조적 미세혈관 변화는 당뇨병 환자의 관상동맥 순환 장애가 더욱 광범위하게 발생하는 초기 사건을 나타냅니다[7,8,9]. 새로 진단된 당뇨병 환자의 최대 25%에서 이미 하나 이상의 미세혈관 합병증이 발생할 수 있으므로 당뇨병성 미세혈관 합병증을 조기에 인식하는 것이 필수적입니다[10]. 그러나 당뇨병에서는 심장 미세혈관 합병증의 발병기전이 잘 알려져 있지 않습니다. 당뇨병의 심장 미세혈관 합병증 진행에 있어 병태생리학적 신호를 역전시킬 수 있는 중재가 필요합니다.